Requisitos técnicos para la solicitud de ensayo clínico Fase I

（1） Formato y contenido de los datos

Los materiales de solicitud para la solicitud de ensayo clínico de Fase I se presentarán en forma de materiales en papel y materiales electrónicos, y los materiales electrónicos se pueden enviar en forma de CD. El formato y el contenido se pueden ordenar y presentar de acuerdo con los requisitos del Documento Técnico General (CTD) del Comité Coordinador Internacional (ICH) sobre Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano.

(2) INTRODUCCIÓN Y PLAN DE ESTUDIO GENERAL

La introducción deberá incluir el nombre del nuevo medicamento, todos los ingredientes activos, categorías de acción farmacológica, fórmula estructural (si se conoce), forma de dosificación, formulación, vía de administración, propósito del ensayo clínico, etc. Si hay experiencia en el uso clínico del medicamento en investigación, se debe proporcionar una breve descripción general, incluida la experiencia en investigación y comercialización en otros países; Si no, escribe"Ninguna"bajo el título.

El plan general de investigación deberá resumir la base de diseño para solicitar el esquema de ensayo clínico, incluyendo principalmente las indicaciones propuestas, la población de sujetos, el número de sujetos, el esquema de administración (dosis, intervalo de administración, duración de la administración, etc.), métodos de evaluación de la seguridad del medicamento, riesgo plan de control, etc., y demostración de riesgos de cualquier seguridad (riesgos importantes identificados, riesgos potenciales importantes, datos faltantes importantes, etc.) esperado en base a la información existente.

(3) Manual del investigador

El Manual del Investigador es un resumen de los estudios farmacéuticos, no clínicos y clínicos existentes (si los hay) del fármaco en investigación durante la investigación en humanos, con el objetivo de proporcionar a los investigadores clínicos información sobre el fármaco en investigación para garantizar la seguridad del sujeto.

Cuando haya nueva información importante, el solicitante deberá actualizar oportunamente el manual del investigador para incluir un resumen de toda la información de investigación importante del fármaco del estudio. El manual del investigador actualizado deberá presentarse al Centro de Aprobación de Medicamentos de manera oportuna. El formato y el contenido del manual del investigador pueden hacer referencia a los capítulos pertinentes de ICH E6.

El manual del investigador incluirá los siguientes contenidos:

1. Portada: incluyendo el nombre del medicamento, el nombre del solicitante del registro, la fecha de finalización o actualización y el número de versión;

2. Contenido: enumere todos los títulos de primer nivel, títulos de segundo nivel y los números de página correspondientes;

3. Declaración de confidencialidad;

4. Resumen: introducir los tipos de medicamentos, formular las indicaciones y características farmacológicas;

5. Nombre y propiedades físicas y químicas del nuevo fármaco: describa brevemente el nombre, nombre químico (si corresponde), peso molecular, fórmula molecular, fórmula estructural (si corresponde), propiedades físicas y químicas, forma de dosificación, período de validez temporal, almacenamiento condiciones y precauciones de uso basadas en los datos de estabilidad existentes del medicamento;

6. Resultados de estudios no clínicos

6.1 Efecto farmacológico: deberá incluir los resultados de los ensayos no clínicos completados utilizados para indicar la eficacia.

6.2 Estudio toxicológico: se detallan la prueba de farmacología de seguridad, la prueba de toxicidad de dosis única, la prueba de toxicidad de dosis repetidas, la prueba de toxicidad genética, la prueba de toxicidad reproductiva, la prueba carcinogénica y otras pruebas de toxicidad. Si algunos estudios no se han realizado o no es necesario realizarlos, se indicarán las razones y el fundamento.

6.3 Estudio farmacocinético no clínico: incluirá la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los medicamentos. Si algunos estudios no se han realizado o no es necesario realizarlos, se indicarán las razones y el fundamento.

7. Investigación clínica existente o datos de uso (si corresponde): debe incluir toda la información de ensayos clínicos y datos de literatura existentes en el país o en el extranjero.

7.1 Farmacocinética del cuerpo humano

7.2 Eficacia

7.3 Seguridad

7.4 Listado

8. Otros

Si no hay información sobre el uso de nuevos medicamentos, el solicitante debe proporcionar la información que considere relevante con base en el resumen de los resultados de investigaciones clínicas y no clínicas existentes: puede incluir población especial, información de seguridad, advertencias y precauciones, plan de control de riesgos , interacción de drogas, sobredosis de drogas, etc.

9. Referencias

Protocolo de ensayo clínico

El protocolo del ensayo clínico incluirá la siguiente información:

1. Antecedentes de la investigación, describa brevemente las indicaciones del fármaco y describa brevemente la efectividad clínica existente y los datos de seguridad del fármaco (si corresponde);

2. Propósito de la prueba;

3. Número estimado de sujetos a participar;

4. Descripción de los criterios de inclusión y criterios de exclusión;

5. Descripción del plan de administración, incluyendo duración, dosis inicial, esquema de aumento de dosis y condiciones de terminación, esquema de administración, y descripción de la base y método para determinar la primera dosis;

6. Indicadores de prueba, información detallada de las pruebas relevantes que son críticas para la evaluación de seguridad del sujeto, como los signos vitales del sujeto y el monitoreo bioquímico sanguíneo necesario;

7. Principio de juicio de toxicidad y estándar de suspensión de prueba para la suspensión del estudio.

Información de investigación farmacéutica

Con el desarrollo de la investigación de medicamentos, la investigación farmacéutica de nuevos medicamentos tiene diferentes propósitos de investigación en diferentes etapas de investigación. Para los datos de investigación farmacéutica de la solicitud de nuevo fármaco para el estudio clínico de Fase I, se deben seguir las leyes de desarrollo de fármacos y el enfoque debe estar en la información de investigación farmacéutica relacionada con la seguridad de los sujetos en el estudio planificado (como el análisis de espectrometría de masas de impurezas a partir del conocimiento existente, la verificación metodológica de la especificidad y sensibilidad de sustancias afines, el análisis y control de posibles impurezas genotóxicas, la inmunogenicidad e inmunotoxicidad de nuevos fármacos biológicos, etc.).

De acuerdo con la información proporcionada por el departamento de farmacia, cuando existen preocupaciones sobre problemas de seguridad o los datos son insuficientes para la evaluación de la seguridad, el ensayo clínico debe posponerse. Los motivos de preocupación pueden incluir, entre otros, los siguientes:

(1) La estructura química del nuevo fármaco o los excipientes de la preparación tienen toxicidad conocida o es muy probable que tengan toxicidad;

(2) Durante todo el proyecto de ensayo clínico de fase I que se planea implementar, el nuevo fármaco no puede mantener la estabilidad;

(3) Las características de las impurezas del nuevo fármaco indican toxicidad potencial, o las impurezas del nuevo fármaco con un contenido superior al límite de identificación no están completamente identificadas y su toxicidad potencial no se evalúa;

(4) Hay problemas de bioseguridad de los ingredientes derivados de animales;

(5) El banco de células principal o el banco de células de trabajo no ha sido completamente identificado.

El solicitante deberá analizar si la información de investigación farmacéutica existente muestra un riesgo potencial para los seres humanos, discutir estos riesgos potenciales y elaborar las medidas previstas para controlar o monitorear el riesgo.

En el caso de nuevos medicamentos con toxicidad biológica, radionúclidos, etc., o que impliquen riesgos biológicos para la seguridad, se proporcionarán los datos de investigación pertinentes, los planes de investigación y las medidas de control de riesgos de conformidad con las directrices técnicas internacionales pertinentes.

1. Información de investigación farmacéutica de productos químicos.

El solicitante de nuevos medicamentos deberá analizar y comparar las muestras para la investigación con animales y las muestras para la prueba en humanos (pueden describirse en una lista). Si hay diferencias, es necesario discutir el posible impacto de las diferencias en la seguridad clínica, a fin de brindar apoyo de seguridad para la prueba posterior en humanos.

Para los productos químicos que solicitan el estudio clínico de Fase I, se proporcionarán los siguientes datos de investigación farmacéutica. Al mismo tiempo, el formulario de resumen de la información de investigación farmacéutica solicitada para el ensayo clínico de fase I de productos químicos se resumirá y proporcionará de acuerdo con el formulario adjunto y se presentará electrónicamente.

1.1 Información de la API

1.1.1 Fabricante

Se deberá presentar la dirección completa del fabricante del API (incluyendo producción e inspección).

1.1.2 Proceso de preparación

Se proporcionarán los datos del proceso de preparación del API, incluido el diagrama de flujo de la reacción, indicando los reactivos, solventes y catalizadores utilizados en el proceso. Para el proceso de fermentación, la preparación del proceso de extracción, polipéptidos y fármacos de ácido nucleico de molécula pequeña, se requiere más información sobre el proceso de preparación. Se proporcionarán medidas de esterilización/proceso de esterilización y garantía de esterilidad para API estériles.

1.1.3 Confirmación de estructura

Se proporcionarán el método, el atlas y el breve resumen del análisis de la estructura utilizados para la confirmación de la estructura.

1.1.4 Propiedades físicas y químicas

Deben enumerarse la forma cristalina, la solubilidad, la permeabilidad, el tamaño de partícula y otras propiedades físicas y químicas clave del principio activo que pueden estar relacionadas con el rendimiento de la preparación.

Si es posible, enumere los datos de solubilidad específicos en diferentes medios (como un pH diferente).

1.1.5 Control de calidad

Se proporcionarán estándares preliminares de calidad, indicando elementos de inspección, límites aceptables, métodos de análisis y mapas representativos. En la etapa inicial del desarrollo de medicamentos, no es necesario presentar datos de validación exhaustivos y completos de los métodos analíticos, pero al menos se debe proporcionar información clave de validación, como la especificidad y la sensibilidad de los métodos.

Se proporcionará un informe de inspección de muestra. Proporcionar datos de análisis de lotes de lotes de investigación clave (como los utilizados para estudios de seguridad, estudios de estabilidad, estudios clínicos, etc.).

Se proporcionarán los resultados preliminares del análisis del espectro de impurezas, las posibles estrategias de control de impurezas genotóxicas y la información del análisis. Consulte las pautas ICH M7 para estudiar y enviar informes.

1.1.6 Estabilidad

Se proporcionarán los datos del estudio de estabilidad del API, se enumerará el método de análisis adoptado, los datos preliminares de las muestras representativas y otros datos del estudio de estabilidad de apoyo se pueden presentar en forma tabular, y se proporcionará el atlas representativo de los elementos clave. Los datos de estabilidad deben respaldar que los parámetros fisicoquímicos del nuevo fármaco cumplen los requisitos durante el estudio clínico planificado. Si el ciclo de prueba planificado es extremadamente corto, se pueden proporcionar datos de estabilidad de apoyo limitados. Sobre la base de garantizar la estabilidad del fármaco durante el ensayo clínico, acumule gradualmente datos de estabilidad para respaldar un mayor desarrollo clínico.

1.1.7 Envasado y almacenamiento

Se deben enumerar los materiales de empaque de contacto directo y las condiciones de almacenamiento.

1.2 Información de preparación

1.2.1 Forma farmacéutica y composición del producto

La composición de prescripción y la dosis de la preparación se describirán en una lista, y también se enumerarán los componentes utilizados en el proceso de preparación pero finalmente eliminados. Los excipientes en la preparación deberán cumplir con los requisitos farmacéuticos; Para excipientes nuevos que no hayan sido utilizados en preparaciones nacionales y extranjeras, se deberá hacer la declaración correspondiente.

1.2.2 Nombre y dirección del fabricante

Deberá presentarse la dirección completa del fabricante (incluida la producción, el envasado y la inspección) del preparado para ensayo clínico.

1.2.3 Proceso de producción y control de procesos

Se proporcionará información sobre el proceso de producción, incluido el diagrama de flujo del proceso. El proceso de esterilización y las medidas de aseguramiento de la esterilidad deben proporcionarse para las preparaciones estériles; Se proporcionará una descripción más detallada del proceso para la preparación del proceso no convencional.

1.2.4 Control de calidad

Se proporcionarán estándares preliminares de calidad. Explicar el límite aceptable, el método de análisis y el mapa representativo de los elementos de inspección. El método de informe de impurezas puede referirse a ICH Q3A y Q3B. Se establecerán elementos de control de calidad y métodos de análisis apropiados de acuerdo con la forma de dosificación y las características del producto. Se indicarán los ítems de prueba que están destinados a acumular datos pero que no se utilizan como condiciones para la liberación de preparados.

En la etapa inicial del desarrollo de medicamentos, no es necesario presentar datos de validación exhaustivos y completos de los métodos analíticos, pero al menos se debe proporcionar la información de validación de elementos clave como la especificidad y la sensibilidad de los métodos.

Proporcionar informes de inspección de lotes de investigación clave (como los utilizados para investigación de seguridad, investigación de estabilidad, investigación clínica, etc.). Se facilitarán los resultados preliminares de la investigación sobre la vía de degradación y los productos de degradación del preparado. Consulte ICH Q3B.

1.2.5 Estabilidad

Se proporcionarán los datos de investigación de estabilidad de la preparación, se enumerará el método de análisis adoptado, los datos preliminares de muestras representativas (como muestras de investigación de toxicología farmacológica animal, muestras propuestas para ensayos clínicos) y otros datos de investigación de estabilidad de respaldo se presentarán en forma tabular. , y se proporcionará el atlas representativo de los elementos clave. Los datos de estabilidad deben respaldar que los parámetros fisicoquímicos de la preparación cumplen los requisitos durante el estudio clínico planificado. Si el ciclo de prueba planificado es extremadamente corto, se pueden proporcionar datos de estabilidad de apoyo limitados.

1.2.6 Condiciones de embalaje y almacenamiento

Se debe enumerar la información y las condiciones de almacenamiento directamente en contacto con los materiales de embalaje.

En el caso de materiales de empaque de medicamentos con nuevos materiales, nuevas estructuras y nuevos usos, se deberá proporcionar la información y declaración correspondiente según se requiera.

1.2.7 Otros

Se proporcionarán los resultados de las pruebas de estabilidad relevantes para las preparaciones que deben usarse en compatibilidad clínica y tienen requisitos especiales para su uso.

1.3 Información del placebo

Si se requiere un placebo en el plan de ensayo clínico, se proporcionará la prescripción, el proceso de producción, la información relevante del fabricante, el control de calidad, los resultados de la inspección y otros datos de investigación del placebo.

2. Información de investigación farmacéutica de productos biológicos.

Proporcionar datos resumidos de los resultados de la investigación farmacéutica y explicar los elementos de control de calidad en el estándar de calidad propuesto que son inferiores a los requisitos básicos de la Farmacopea o los requisitos de las directrices técnicas generales; Concéntrese en los problemas difíciles encontrados en la investigación farmacéutica que necesitan una atención especial en la revisión.

2.1 Materias primas para la producción

2.1.1

Se deberá proporcionar el nombre, la fuente, el estándar de calidad, la seguridad y otra información de los materiales de partida para la producción. Los materiales de partida para la producción deberán cumplir con los requisitos pertinentes de la versión actual de la Farmacopea de la República Popular China o la tercera parte de la Farmacopea de la República Popular China."Procedimientos de control de calidad de materias primas y excipientes para la producción de productos biológicos". De acuerdo al nivel de riesgo, se deberán aportar los correspondientes comprobantes y/o informes de pruebas de control de calidad.

2.1.2 Establecimiento e identificación de células de ingeniería (bacterias)

Para la proteína expresada por tecnología de recombinación de genes, se proporcionará la secuencia de aminoácidos. Si el gen objetivo se modifica o muta, el solicitante puede hacer una descripción preliminar basada en el impacto en la estructura y función del producto. Proporcione el nombre, la fuente, la estructura y las características genéticas del vector de expresión y determine la estructura del vector de expresión recombinante. Proporcione el nombre, la fuente, la seguridad, las características del cultivo, las características biológicas (genotipo y fenotipo), el historial de generación (incluido el proceso de domesticación), los resultados de la verificación, etc. de las células huésped (bacterias) y las células modificadas (bacterias) construidas, e indique si el gen se ha realizado manipulación para introducir secuencias de genes foráneos.

2.1.3 Establecimiento, verificación, conservación y estabilidad generacional del banco de semillas

Se proporcionarán datos de investigación sobre el establecimiento, verificación, preservación y estabilidad del banco de semillas.

El banco de semillas se verificará de acuerdo con la Farmacopea China, la Farmacopea Europea, la Farmacopea Americana y otras farmacopeas generales internacionales, los requisitos relevantes del uso general internacional u otras normas generales internacionales, y se proporcionará el informe de verificación del banco de semillas para garantizar que no hay riesgo de contaminación por factores de origen internos y externos. El banco de semillas establecido deberá poder apoyar la investigación y el desarrollo posteriores.

2.1.4 Fuentes y estándares de calidad de otras materias primas para la producción

El nombre, la fuente, el estándar de calidad, los pasos de uso, etc. de otras materias primas utilizadas en la producción se deben enumerar en forma de tabla de acuerdo con el flujo del proceso. Otras materias primas para la producción también deberán cumplir con los requisitos pertinentes de la versión actual de la Farmacopea de la República Popular China o la tercera parte de la Farmacopea de la República Popular China."Procedimientos de control de calidad de materias primas y excipientes para la producción de productos biológicos", ser clasificados según el nivel de riesgo, y aportar los correspondientes documentos de certificación y/o informes de pruebas de control de calidad.

2.2 Solución madre

2.2.1 Fabricante

Se proporcionará la dirección completa del fabricante de la solución original (incluida la producción y la inspección).

2.2.2 Proceso de preparación de solución cruda y control de proceso

Se proporcionará un diagrama de flujo de acuerdo con los pasos del proceso, indicando los parámetros del proceso, la escala de producción, el equipo de producción importante y las condiciones técnicas y los parámetros de los pasos clave del proceso. Para el proceso de purificación, proceso de acoplamiento y otras etapas de tratamientos especiales, se especificarán las condiciones técnicas y los parámetros adoptados; Verifique los pasos clave del proceso de inactivación/eliminación de virus. Se proporcionarán datos de investigación sobre la optimización de los parámetros clave del proceso.

2.2.3 Resumen del desarrollo del proceso de preparación de la solución madre

El tamaño del lote, el tiempo de producción, la ubicación de producción de cada lote de solución madre en el desarrollo del proceso, así como el proceso de producción correspondiente, la escala de producción y el uso de la muestra (como estudio de calidad, estudio farmacológico y toxicológico, estabilidad del proceso, estudio de estabilidad, referencia sustancia/sustancia de referencia, etc.) y se proporcionarán los resultados de la verificación. Llevar a cabo análisis de comparabilidad de calidad en muestras de investigación toxicológica y farmacológica en animales y muestras que se utilizarán en ensayos clínicos de Fase I, a fin de proporcionar apoyo de seguridad para ensayos posteriores en humanos.

2.3 Preparativos

2.3.1 Fabricante

Se facilitará el nombre y la dirección del fabricante de la preparación de la muestra para el ensayo clínico.

2.3.2 Forma farmacéutica y formulación

Se describirá la forma de dosificación específica, se enumerará la composición de prescripción del producto de dosis unitaria, se describirá el papel de cada ingrediente en la prescripción y las normas que se implementarán. Si hay adición excesiva, se explicará. Si se adjunta un solvente especial, la prescripción del solvente especial se debe enumerar de acuerdo con la tabla anterior. Para excipientes nuevos que no hayan sido utilizados en preparaciones nacionales y extranjeras, se deberá hacer la declaración correspondiente.